来源：南宁养生网 发布时间：2017-04-24
近日，来自美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员在国际学术期刊naturecommunication上发表了一项最新研究进展，他们发现了一条新的信号途径可能导致恶性肿瘤对化疗和放疗方法产生抵抗，并针对这一信号途径找到了新的靶向治疗药物。
领导该项研究的SunilAdvani说道："在此项研究之前科学家们就已经知道RAF控制着肿瘤细胞的治疗抵抗特性。而我们发现了RAF一个新的功能，并且已经清晰地知道它究竟如何在许多癌症类型中发挥作用。"
在这项研究中，研究人员发现利用放疗和化疗方法治疗肿瘤会驱动PAK1介导的CRAF338位丝氨酸磷酸化进而触发一种激酶非依赖性的DNA修复机制产生治疗抵抗。CRAF发生磷酸化会招募CHK2并促进CHK2磷酸化/激活以增强肿瘤细胞的DNA损伤应答。
根据这一发现，研究人员将CRAF的338位丝氨酸突变为天冬氨酸模拟磷酸化状态，结果表明这一突变足以诱导CRAF/CHK2发生关联促进肿瘤对放疗的抵抗，而利用一种变构的CRAF抑制剂可以增强肿瘤细胞对放疗和化疗药物的敏感性。
研究人员指出，靶向这一新途径可以移除肿瘤的防御机制，而开发靶向这一途径的新药物就能够在不损伤健康组织的情况下增强肿瘤细胞对放疗的敏感性，这种药物可以大大促进放疗和特定化疗药物的DNA损伤效应，最终可以实现使用更小剂量的放射或化疗药物，获得更强的抗肿瘤效果。
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近日，来自国外一项临床前试验结果显示，一种工程化嵌合抗原受体(Chimericantigenreceptor，CAR)T细胞的技术亲和力调整技术或可帮助科学家们有效区分癌细胞和正常细胞，从而帮助研究者在抵御实体瘤的过程中降低免疫疗法对机体正常细胞的毒性。
许多实体癌症都含有较高水平的特定蛋白质，比如ErbB2和EGFR，这种特定蛋白质或可作为抗癌疗法的合适靶点，然而诸如这样的蛋白质在正常细胞中水平较低，正因为如此，发育成为靶向作用肿瘤细胞中特定蛋白质的CART细胞就会识别并且攻击含有该蛋白质的正常细胞，从而引发更加严重的毒性。
为了开发出可以有效区分癌细胞和正常细胞的CART细胞，研究者利用突变的4D5抗体的序列构建了可以携带scFvs(重组单链抗体)的一组CARs;
4D5抗体对ErbB2的亲和力不断发生着变化，下一步研究者将不同的scFvs掺入到了CAR中，从而就会产生一系列CART细胞，而这种新形成的CART细胞就会通过三个数量级来改变同ErbB2蛋白的亲和力。
随后研究者进行了一系列实验来检测亲和力调节的CART细胞的功能，结果发现高亲和力的CART细胞并不能有效区分正常细胞和肿瘤细胞，然而低亲和力的CART细胞则对含有高水平ErbB2蛋白的肿瘤细胞较为敏感，而对含有低水平ErbB2蛋白的正常细胞并不敏感;
随后研究者开发出了一种可以靶向作用EGFR的具有低亲和力的CART细胞，结果显示，这种类型的CART细胞可以有效区分正常细胞和肿瘤细胞。
最后研究者Zhao说道，并不像普通的期望那样，即降低CART细胞的亲和力就可以降低其活力，我们的研究发现降低其亲和力实际上或许会达到相反的效果，即相比高亲和力的CART细胞而言，较低亲和力的CART细胞会对表达高水平靶向蛋白的肿瘤细胞具有更强的反应性，可以有效将肿瘤细胞和正常细胞进行区分。
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